发布日期：2025-12-14 文章来源：标新生物

第67届美国血液学会（ASH）年会于2025年12月6日至9日在奥兰多盛大召开，汇聚了全球血液学领域的最新研究与临床进展。本文特别分享苏州大学附属第一医院傅琤琤教授团队的GT919针对复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）的新型治疗方案。该研究展示了多发性骨髓瘤治疗的新方向。

标题：GT919，一种新型IKZF3/1分子胶降解剂：在复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）中的1期安全性及初步疗效研究

作者：傅琤琤¹, 傅旭宏², 陈兵³, 尹青松⁴, 江松福⁵, 商京晶¹, 关朝阳³, 金松¹, 翟颖颖¹, 宋修怡², 杨小宝², 吴德沛¹

单位：

1 苏州大学附属第一医院血液科，苏州，中国

2 标新生物医药科技（上海）有限公司，上海，中国

3 南京鼓楼医院血液科，南京，中国

4 郑州大学附属肿瘤医院暨河南省肿瘤医院血液科，郑州，中国

5 温州医科大学附属第一医院血液科，温州，中国

多发性骨髓瘤（MM）的发病机制受到浆细胞分化相关转录因子IKZF3和IKZF1的关键调控。免疫调节药物疗法（IMiDs）通过CRBN E3泛素连接酶复合物介导IKZF3/1的泛素化与降解，构成了其治疗多发性骨髓瘤的分子作用基础。GT919是一种新型、口服、高选择性的分子胶降解剂，利用CRBN依赖性通路来诱导IKZF3和IKZF1的高效降解。临床前研究表明，GT919在低纳摩尔浓度下即可有效降解IKZF3/1，并克服来那度胺或泊马度胺耐药的MM细胞系和异种移植模型的耐药问题。在67届ASH年会上我们汇报了这项首次人体研究（CTR20231255）的结果，该研究旨在评估GT919在复发/难治性MM（R/R MM）患者中的安全性、药代动力学（PK）、药效学（PD）及初步疗效。

这是一项开放标签、多中心的I期研究，旨在评估GT919在R/R MM患者中的安全性和耐受性。研究包含两部分：A部分为采用标准“3+3”设计的剂量递增阶段，随后是B部分的剂量扩展队列。GT919以28天为一个周期给药（用药21天，停药7天），并联合地塞米松（每周40毫克，或年龄>75岁的患者每周20毫克）。治疗持续至疾病进展、出现不可耐受的毒性或患者撤回知情同意。在A部分，符合条件的患者为对至少1种蛋白酶体抑制剂（PIs）和至少1种IMiDs耐药的R/R MM患者。在B部分，患者需对PIs、IMiDs和抗CD38单克隆抗体治疗均耐药。

截至2025年7月，共入组了29名中国R/R MM患者（中位年龄：69岁[范围：39-79]；既往中位治疗线数：3线[范围：1-7]）。在所有患者中，既往治疗包括来那度胺（86%）、泊马度胺（61%）、蛋白酶体抑制剂（100%）和抗CD38治疗（68%），100%的患者对PIs和IMiDs耐药，68%为三重耐药。此外，10名患者曾接受自体干细胞移植（ASCT），4名患者曾接受抗BCMA CAR-T疗法，7名患者存在髓外病变（EMD）。

在任何单药或GT919+地塞米松队列中均未观察到剂量限制性毒性（DLTs）。治疗期间出现的不良事件（TEAEs）发生率为100%，其中93%的患者经历了治疗相关不良事件（TRAEs）。50%的患者观察到≥3级的TEAEs。≥3级的TRAEs发生率为46%，包括中性粒细胞减少症（21%）、肺炎（18%）、上呼吸道感染（11%）和血小板减少症（7%）。未报告3/4级发热性中性粒细胞减少症或贫血。值得注意的是，血液学毒性仅在最初两个治疗周期内短暂观察到，随着患者继续治疗，毒性逐渐自行恢复，无需长期G-CSF支持。未观察到导致GT919停药、剂量降低或死亡的TRAEs。

药效学（PD）分析表明，在≥2毫克的剂量下，实现了有效的IKZF3降解和T细胞活化。在4毫克亚组中，持续给予GT919同时实现了IKZF3和IKZF1的降解。在≥2毫克GT919+地塞米松治疗后的患者中显示出极具潜力的治疗效果。VGPR率为14%（3/22），总缓解率（ORR）为36%（8/22），临床获益率（CBR）为45%（10/22）。中位随访5.2个月（范围：1.1-20.6）时，中位无进展生存期（mPFS）和缓解持续时间（DOR）均尚未达到，最长的持续PFS已超过22个月。

截至目前数据表明，GT919联合地塞米松在R/R MM患者中显示出可控的安全性和极具潜力的初步疗效。基于安全审查委员会（SRC）的建议，GT919的推荐II期剂量（RP2D）确定为4毫克。计划启动该药物联合疗法的II期研究。